Льюс начал сниматься в кино после 35 лет. Он был известен как мастер второплановых ролей и эпизодов.
Среди многочисленных фильмов и сериалов, где артист успел сыграть, можно отметить "Наездник с высоких равнин" и "Победить любой ценой" с Клинтом Иствудом, "Танго и Кэш" Андрея Кончаловского, криминальную драму "Путь оружия", сериал "Доктор Хаус".
Актера связывала дружба с актером и режиссером Клинтом Иствудом. Они вместе снимались в картинах "Всадник с высоких равнин", "Как ни крути — проиграешь", "Розовый кадиллак" и других.
В 1981 году Льюис был номинирован на премию "Золотой глобус" за роль в сериале "Фло".
Джеффри Льюис вместе с композитором Джеффом Левином принимал участие в уникальном музыкальном проекте Celestial Navigations. Выступления их группы получили хорошие отзывы некоторых актеров Голливуда и были отмечены музыкантами, в частности джазовым музыкантом и композитором Чиком Кориа.
Джеффри Льюис был также известен как последователь Церкви саентологии.
Джеффри Льюис является отцом актрисы Джульетт Льюис. "Я навек останусь дочерью своего отца, он всегда будет рядом со мной".